曲霉病(asprillosis)是由曲霉属(Aspergillus)真菌引起的一组疾病,主要包括侵袭性感染和变态反应综合征.最常见于烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉及土曲霉引起的过敏,呼吸道或肺部浸润,皮肤感染,或肺外传播的曲霉病。严重者可发生败血症,近年来证明一些曲霉可致癌。
病原学和流行病学
根据年Rapes研究.将曲霉分为18个群13个菌种,以烟曲霉最多见。许多曲霉对植物有致病性.有些能使鸟类昆虫及家畜感染.鸟类尤其是鸽最易受感染。因此,皮毛工作者、饲鸽者及打谷的农民.由于吸入含曲霉孢子的灰尘而常引起感染。
曲霉广布自然界.世界各地都有发病.在室温及37°C都可生长,为条件致病菌。一般正常人对曲霉有一定的抵抗力,不引起疾病。侵袭性曲霉病发病潜伏期为-90天.因此,社区获得性感染可在住院期间发病，医院内空气污染通常是暴发流行的起源。
病因和发病机制
曲霉属丝状真菌.是条件致病性真菌。当处于特殊状态的机体通过气道吸入大量孢子又不能清除,就会导致曲霉病的发生。中性粒细胞减少症及使用糖皮质激素是导致曲霉病发生两个主要的危险因素，且随持续的时间延长风险也增加。使用某些药物(如治疗自身免疫性疾病使用免疫抑制剂，器官移植后使用抗排斥药物等)导致细胞免疫应答受损,也可导致曲霉病的发生。
发生侵袭性肺曲霉病患者通常有肺炎或慢性阻塞性肺病史,使用糖皮质激素不增加曲霉性鼻窦炎的发生率,但发生曲霉性肺病的风险增加。正常情况下.吸入气道内的孢子被局部巨噬细胞.气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞所形成的先天防御所清除。目前，气道上皮细胞清除曲霉孢子的机制尚不清楚,而巨噬细胞在此防御过程中所发挥作用相对清晰.既可清除孢子,又可产生继发炎症反应。当孢子在宿主体内发育为菌丝后,使细胞壁的重要成分(例如，β-D-葡聚糖)得以暴露,巨噬细胞可识别这些成分并分泌炎症介质，这些介质导致中性粒细胞募集和细胞免疫功能活化,这一过程对于消灭潜在具有侵袭作用的菌丝以及决定免疫应答的程度和性质发挥重要作用。
曲霉自身可通过分泌毒素、蛋白酶和次生代谢产物对局部肺组织及全身防御产生多重影响,包括:抑制巨噬细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶激活，这是丝状真菌宿主防御的一个重要组成部分;抑制巨噬细胞吞噬和杀伤功能;抑制功能性T细胞的免疫应答。
病理
曲霉最常侵犯支气管和肺,可侵犯鼻窦、外耳道眼和皮肤，或经血行播散至全身各器官。侵袭性曲霉病的特点是整个组织的弥漫性浸润。病变早期为弥漫性浸润渗出性改变;晚期为坏死化脓或肉芽肿形成。病灶内可找到大量菌丝。菌丝穿透血管可引起血管炎、血管周围炎、血栓形成等,血栓形成又使组织缺血、坏死。
临床表现
侵袭性曲霉病通常发生于经由肺或鼻窦吸入孢子后，较少部分疾病可由胃肠道播散或直接接种到皮肤而获得。
(一)呼吸系统曲霉病
侵袭性曲霉病最常涉及的部位为肺脏,可表现为发热、胸痛、气短、咳嗽、和(或)咯血。肺部影像学检查常可发现肺结节和(或)渗入。计算机断层扫描(CT)有利于早期病灶的检出。肺曲霉病一般表现为单个或多个结节,斑片状或节段性融合.或支气管周围浸润。其中,小结节(1cm)病变最为常见,其他依次为大小结节混合型,大结节型.以及支气管周围浸润。还有一部分患者可出现毛玻璃样浸润及胸腔积液。
曲霉性气管-支气管炎最常见于接受肺移植手术的受体.临床表现通常存在明显的呼吸困难、咳嗽喘息,偶尔可咳出气道腔内的黏液栓。胸部影像学检查可正常或呈现气道局限性增厚,斑片状浸润,融合,或小叶中心结节。慢性坏死性及空洞性肺曲霉病通常发生于有慢性基础性肺部疾病(如肺结核、非结核性分枝杆菌感染、结节病，强直性脊柱炎.类风湿肺病、气胸、肺大疱或曾行肺部手术)的患者,最初常被误为肺结核。菌丝侵人组织.促进机体发生免疫反应.但不足以将其清除,呈现缓慢、渐进性的病程经过。临床可表现为咳嗽、消瘦、乏力、胸痛等。CT扫描有助于疾病明确诊断。
(二)消化系统曲霉病
以肝脏受累为多见，可达0%,其次是小肠、胃、食管、舌和胰脏。临床可表现为盲肠炎,结肠溃疡,腹痛和(或)胃肠道出血等。
(三)心血管系统曲霉病
通过血循环或直接蔓延而累及心内膜、心肌或心包,引起化脓,坏死或肉芽肿病变。曲霉常可侵犯中小动脉,引起血管壁坏死或血栓,但很少侵犯大血管。曲霉是仅次于念珠菌引起真菌性心内膜炎的一个病因。曲霉感染性心内膜炎的预后较差,病死率接近%。
(四)中枢神经系统曲霉病
较少见,大脑曲霉病可由眼或邻近组织如耳、鼻、鼻旁窦等直接蔓延.或通过肺原发灶经血循环而引起,多表现为脑脓肿,其他还可出现皮质及皮质下梗死。临床表现为癫痫发作或局灶性神经系统体征。预后极差。
(五)皮肤黏膜曲霉病
主要感染途径为通过有创伤皮肤直接接种,如烧伤患者，新生儿，实体器官移植受者;其次.为邻近感染组织或血源性播散,如恶性肿瘤,造血细胞移植受者等。原发性皮肤曲霉病可有一至几个,甚至许多结节。
(六)其他
泌尿生殖系统曲霉病以肾为主,可达40%,有时前列腺亦可受累。生殖器曲霉病男女均可发生,但少见。耳曲霉病是曲霉病中最常见的一种,在耳癣中曲霉引起的约占80%;大都为继发性。曲霉也可由鼻腔进入鼻窦,因此鼻窦曲霉感染也比较常见。眼曲霉病以角膜损害为最常见，表现为深浸润溃疡或表浅结节,主要由外伤引起。曲霉败血症多继发于肺曲霉病,主要发生于霍奇金病的晚期或心脏手术后。
实验室检查
可从病原培养、分子诊断抗原检测及组织病理等方面综合作出诊断.约40%侵袭性曲菌病在尸检时被发现。
1.培养某些真菌在形态学上与曲霉较为近似，病原培养对确诊有重要价值。室温沙氏培养基上菌落生长快，毛状,黄绿色;镜下有典型结构分生孢子头和足细胞。可出现假阳性或假阴性结果。通常,曲霉培养阳性率只有10%~30%。
.直接镜检以耵聍、痰、角膜溃疡处分泌物、皮损破溃处分泌物、脓液、支气管灌洗液等，用5%氢氧化钾溶液做直接涂片检查,可找到分隔菌丝及圆形.暗绿色孢子(直径~3μm)或菊花样霉菌结构。
3.组织病理曲霉病的组织病理反应一般为化脓性或混合型炎症。曲霉的组织相为无色分隔的菌丝.宽3-7μm,y般粗细均匀.呈典型45°分枝，有时菌丝指向一个方向或自中心向四周,具特征性。霉菌球内见无数菌丝缠绕.其外围以纤维化的囊、壁,含炎症细胞。
4.血清学诊断
(1)抗体检测:应用于免疫功能正常者.用于诊断过敏性曲霉病肺曲霉球、慢性坏死性曲霉病及其他免疫功能正常者的侵袭性曲霉感染，包括心内膜炎等。
()抗原检查:抗原检测中以G试验、GM试验方法值得推广。
5.β-1,3-D-葡聚糖试验(β-1,3-D-glucantest,G试验)除可检测念珠菌、曲霉外,还可以检测一些少见真菌.如镰孢菌、毛孢子菌等,但隐球菌与接合菌侵袭性感染患者阴性。β-1,3-D-葡聚糖广泛存在于各类真菌细胞壁中,占细胞壁成分的50%以上,除隐球菌与接合菌外,存在于所有其他真菌细胞壁中，尤以酵母菌为高,而其他微生物、动物及人的细胞成分及细胞外液均不含此成分。G试验具有快速简便的特点,G试验的假阳性率较高,菌血症患者的假阳性率约60%,革兰阳性球菌菌血症高达73%。
6.半乳甘露聚糖试验(galactomannan,GM试验)曲霉半乳甘露聚糖(GM)抗原是广泛存在于曲霉属和青霉属细胞壁中的一类多糖。血清曲霉GM抗原作为侵袭性曲霉感染的诊断指标,对高危成人患者1周检测次.连续次0.5为阳性;对儿童,以GM连续次0.8或单次1.5为阳性标准。多项研究均发现在肺侵袭性曲霉病患者中,几乎有/3在临床症状和影像学表现出现之前ELISA法测定血浆GM即可获得阳性结果，并证实监测血清GM含量动态变化不仅有利于曲霉感染的诊断同样有利于对治疗效果和病情发展的判断。GM试验的灵敏度约为71%,特异度为89%。与组织病理学检查及临床标本培养诊断侵袭性曲霉感染相比,应用GM试验诊断侵袭性曲霉病平均要早7~14天，血液系统疾病并发侵袭性曲霉感染患者诊断价值较高。
诊断
以找到病原菌为主要诊断根据:①来源于无菌部位(如脑脓肿)的标本出现阳性结果;②来源于受损器官(如鼻窦或皮肤)的标本呈现组织学和培养同时阳性。肺CT扫描中的“晕征”可提示该疾病,局部毛玻璃样改变代表围绕结节的出血性梗死。但该征象也可出现于其他某些真菌感染中。对于慢性曲霉病.曲霉抗体检测虽不精确,但很有意义,抗体滴度下降提示治疗有效，培养阳性率较低。某些患者血清总IgE和曲霉特异性IgE的滴度升高。
由于曲霉在自然界中广泛存在,是一种条件致病菌,因此不能单靠-次阳性结果就确诊为曲霉病.必须多次培养阳性并结合临床症状(如有条件最好做病理检查,于组织中找到曲霉),才能作出可靠的诊断。
治疗
目前用于治疗侵袭性曲霉病的药物有两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净。伏立康唑和两性霉素B用于侵袭性曲霉病的初始治疗。两性霉素B、伊曲康唑和卡泊芬净批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗。泊沙康唑用于预防粒细胞缺乏、白血病或骨髓增生异常综合征患者等曲霉病的高危患者。临床上要根据不同部位的曲霉病感染及合并有不同的临床症状给予相应处理。
对于非抗真菌药物辅助治疗侵袭性曲霉病,如干扰素-γ,可以起到重要的辅助抗真菌治疗作用。
预防
当预测存在中、高度风险(如急性髓细胞白血病诱导治疗后)的情况下.可针对浅部及全身性念珠菌和侵袭性曲霉感染做预防性抗真菌治疗。泊沙康唑可能是更好的选择.另有研究支持低剂量静脉注射米卡芬净。目前，尚无成熟的预防用药方案。
预后
如患者出现免疫重建，侵袭性曲霉病可以治愈,但过敏性及慢性曲霉病则不能。如能明确诊断并给予治疗,侵袭性曲霉病的病死率为低于50%;如未能及时诊断.病死率可达%。艾滋病晚期、复发性不可控的白血病以及接受异基因造血干细胞移植的患者一旦发生脑曲霉病,曲霉性心内膜炎,双侧弥漫性侵袭性肺曲霉病,预后不佳。
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